S-1抗がん剤の適応・投与・副作用管理

S-1抗がん剤の基礎知識と核心ガイド

S-1抗がん剤とは何か：成分と作用機序

S-1抗がん剤は、一般に「ティーエスワン」または「TS-1」として知られる経口フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍薬である。一般名はテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であり、テガフール（FT）、ギメラシル（CDHP）、オテラシルカリウム（Oxo）の3成分を組み合わせた製剤である。剤形にはカプセル、顆粒、口腔内崩壊錠などがあり、処方設計時には規格・剤形・服薬可能性を個別に確認する。
テガフールは体内でフルオロウラシル（5-FU）へ変換されるプロドラッグである。5-FUは主にチミジル酸合成酵素を阻害してDNA合成を妨げるほか、RNA機能も障害し、腫瘍細胞の増殖を抑制する。ギメラシルは5-FU分解に関わるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）を選択的に阻害し、5-FU濃度を維持・上昇させる役割を担う。一方、オテラシルカリウムは主として消化管組織に分布し、消化管での5-FUリン酸化を抑制することで、抗腫瘍効果を大きく損なわずに消化器毒性を軽減する目的で配合されている。
この三成分設計により、S-1は持続的な5-FU曝露を目指した経口治療を可能にしている。ただし、経口薬であっても副作用管理の重要性は注射薬と変わらない。特にS-1は、従来の経口フルオロウラシル系薬剤とは異なり、投与制限毒性として骨髄抑制に注意が必要とされる。処方箋交付だけで治療管理を完結させず、採血、症状聴取、服薬状況確認、他院処方を含む併用薬確認を一体で行うことが求められる。PMDA電子添文：エスワンタイホウ配合OD錠

参考）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/340264_4229101F1050_1_08

適応疾患と代表的な投与スケジュール

S-1抗がん剤の効能又は効果には、胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能または再発乳癌、膵癌、胆道癌が含まれる。さらに、ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法にも適応を有する。もっとも、適応があることは、すべての病期・治療ライン・患者背景でS-1単剤を選択することを意味しない。疾患別ガイドライン、病期、バイオマーカー、切除可能性、術前・術後の位置付け、前治療歴、PS、臓器機能および併用レジメンを踏まえて治療方針を決定する。
通常の単独投与でよく用いられるA法は、体表面積に応じて1回40mg、50mg、または60mgを朝食後・夕食後の1日2回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬する方法である。これを1コースとして反復する。初回基準量は体表面積1.25m²未満で40mg/回、1.25m²以上1.5m²未満で50mg/回、1.5m²以上で60mg/回となる。疾患、治療目的、併用薬、有害事象および腎機能などに応じて、B法からF法まで複数のスケジュールが設定されているため、A法を一律に適用してはならない。

胃癌の術後補助化学療法はS-1を理解するうえで重要な臨床場面である。日本胃癌学会の胃癌治療ガイドライン第6版では、pStage II胃癌に対して1年間のS-1投与が標準治療として位置付けられている。一方、pStage IIIではS-1単独療法は条件付きの推奨であり、S-1とドセタキセルの併用療法などを含め、再発リスク、術後の回復状況、忍容性を考慮したレジメン選択が必要となる。S-1の位置付けを「胃癌術後には常に単剤」と単純化せず、病理病期と最新の推奨を確認する姿勢が不可欠である。日本胃癌学会：胃癌治療ガイドライン第6版 補助化学療法

腎機能評価と投与可否・減量判断

S-1治療で最優先すべき安全性評価の一つが腎機能である。ギメラシルは腎排泄型であり、腎機能障害によってギメラシルのクリアランスが低下すると、DPD阻害が強まり、血中5-FU濃度が上昇し得る。その結果として、骨髄抑制、下痢、口内炎などの毒性が強く現れる可能性がある。血清クレアチニン値のみで安全と判断せず、年齢、体重、性別を反映するクレアチニンクリアランス（Ccr）を投与前および治療中に評価する。
Ccrの推定にはCockcroft-Gault式が用いられる。男性では「（140−年齢）×体重kg÷（72×血清クレアチニンmg/dL）」、女性ではこの計算値に0.85を乗じる。電子添文では、重篤な腎障害患者への投与は禁忌とされている。適正使用情報では、Ccr 30mL/min未満の患者および透析患者には投与しないことが明確に注意喚起されている。また、Ccrが50mL/min以上80mL/min未満の場合、乳癌の術後薬物療法では体表面積ごとに減量開始量が規定されている。
臨床上は、脱水、食欲不振、下痢、感染、NSAIDs使用、造影検査、利尿薬などを契機として、治療中に腎機能が変動することがある。投与開始時の値が良好であっても、治療継続中にCcrが低下すれば同じ投与量を漫然と継続しない。高齢者、低体重患者、筋肉量が低下した患者では、血清クレアチニン値が低く見えても腎機能を過大評価するおそれがあり、体重変化を含めたCcr再計算が重要である。PMDA：S-1製剤の腎機能障害患者への適正使用

• Ccr 30mL/min未満は重篤な腎障害として投与禁忌であり、透析患者にも投与しない。
• 治療開始前には血算、肝機能、腎機能に加えて、年齢・体重・性別からCcrを評価する。
• 食欲不振、嘔吐、下痢、発熱時は脱水による腎機能悪化を想定し、早期に検査と支持療法を行う。
• Ccr低下時は自己判断での再開・増量を避け、休薬、減量、治療変更を含めて主治医と再評価する。

副作用モニタリングと緊急対応の視点

S-1抗がん剤で特に注意する有害事象は、骨髄抑制、重篤な肝障害、下痢・腸炎、口内炎、間質性肺炎、心毒性、腎障害、皮膚障害などである。電子添文では、各コース開始前および投与期間中に2週間に1回以上、血液検査、肝機能検査、腎機能検査などの臨床検査を実施するよう求めている。特に1コース目および増量時には、より頻回の検査が必要となる。
骨髄抑制では、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少が問題となる。発熱、悪寒、咽頭痛、咳、排尿時痛、口腔内痛、皮下出血、鼻出血などは、感染症や出血傾向のサインとして評価する。添付文書における国内臨床試験の解析では、白血球減少、ヘモグロビン減少、血小板減少が最低値に至るまでの期間の中央値は、おおむね投与開始後24～27日であった。投与4週目前後は、症状が乏しくても血算悪化を見逃さない設計が必要である。
消化器症状では、食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎が比較的よくみられる。激しい下痢は脱水を介して急性腎障害を招き、さらに5-FU曝露増加による毒性増強につながる悪循環を生じ得る。水様便の増加、夜間の下痢、摂食・飲水不良、めまい、尿量低下、腹痛、血便などがあれば、次回外来まで様子を見るのではなく、速やかな連絡・受診につなげる。強い腹痛や出血性症状を伴う場合には重篤な腸炎も鑑別に置く。
間質性肺炎では、乾性咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱、酸素飽和度低下などに注意する。既往に間質性肺炎がある患者や非小細胞肺癌患者では、より慎重な観察が必要である。胸痛、動悸、失神、呼吸苦は心筋梗塞、狭心症、不整脈、心不全の可能性もあるため、緊急性を判断して評価する。患者教育では「経口薬だから軽い治療」と誤解させず、連絡すべき症状、休薬指示の有無、夜間・休日の連絡先を具体的に共有する。

相互作用・服薬支援で見落とせない点

S-1は他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤との併用が禁忌である。具体的には、5-FU、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール、ドキシフルリジン、カペシタビンなどが該当する。ギメラシルによるDPD阻害のため、併用薬または併用薬から生成される5-FUの分解が阻害され、血中5-FU濃度が著しく上昇するおそれがある。ホリナート・テガフール・ウラシル療法、レボホリナート・5-FU療法なども対象となる。S-1投与中止後も少なくとも7日間は、これらの薬剤を投与しないこととされている。
フルシトシンも併用禁忌である。加えて、フェニトインでは中毒症状、ワルファリンでは凝固能変動に注意を要する。トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤との併用では重篤な骨髄抑制の懸念があり、他の抗悪性腫瘍薬や放射線照射との組み合わせでは血液障害・消化器障害が増強する可能性がある。院内の処方歴だけでなく、他院・他科処方、かかりつけ薬局、市販薬、健康食品を含めた持参薬確認を継続的に行うことが必要である。
服薬支援では、朝食後と夕食後の1日2回という服薬タイミングを明確にし、飲み忘れ時の対応は施設の指示書および処方医の方針に沿って説明する。患者が自己判断で2回分をまとめて服用することは避けるよう伝える。OD錠は水なしでも服用できるが、水での服用も可能であり、寝たままの状態では水なしで服用させない。薬剤師、看護師、医師が、服薬カレンダー、治療日誌、症状記録を共有すれば、アドヒアランス不良と有害事象による意図的な服薬中断を区別しやすくなる。
S-1は多くのがん種・治療場面で使用される重要な経口抗がん剤である一方、投与スケジュール、併用療法、腎機能に応じた開始量、休薬・減量基準は一律ではない。最新の電子添文、疾患別診療ガイドライン、院内レジメン、支持療法プロトコルを照合し、患者ごとのリスクを踏まえたチーム医療を行うことが、安全な治療継続につながる。

【第3類医薬品】ハイチオールCプラス2 360錠